Sheldon é o melhor amigo e colega de trabalho de Leonard. Os dois também moram juntos na Avenida Los Robles, 2311, Pasadena, CA. Seu nome e o de Leonard foram uma homenagem ao falecido ator/produtor Sheldon Leonard.

Originalmente da cidade de Galveston no leste do Texas, Sheldon é um físico teórico que possui uma lousa branca na sala de seu apartamento onde ficam suas anotações de equações e teorias científicas.

Possui um temperamento arrogante, chegando a pensar que só apareceria alguém mais inteligente que ele após centenas de anos, e que o nome desse teria um asterisco (*) na frente, pois seria um robô. Sheldon chega a dizer que é mais inteligente que Isaac Newton, já que "gravidade para ele seria evidente sem a maçã", e também diz para a sua irmã que é uma mutação genética superior.

Sheldon é fã de histórias em quadrinhos, séries de ficção científica, jogos de cartas colecionáveis, Video games e RPG.

Sheldon, possui 2 Doutorados e um Mestrado , Já Raj Koothrappali e Leonard possuem apenas um Ph.D (dos personagens principais da série, somente Howard Wolowitz não possui Ph.D) e em alguns episódios Sheldon gaba-se por tê-lo conseguido aos 13 anos e meio de idade. Outrora, Sheldon diz a Penny que entrou na faculdade aos 11 anos, após completar a quinta série. Possui 187 de QI. É filho de Mary Cooper (Laurie Metcalf), uma cristã protestante fervorosa, e é irmão gêmeo de Missy Cooper (Courtney Henggeler), uma mulher alta e atraente. Sheldon acredita que apenas Missy tem o potencial para gerar outro ser "superior" como ele e erige-se como um guardião para a irmã, a fim de escolher o melhor companheiro para ela. Missy rejeita Leonard e Howard em favor de Raj, mas o seu mutismo acaba com qualquer chance de que ele poderia ter com ela. Possui, ainda, um irmão mais velho que nunca apareceu na série. O nome de seu pai é George Cooper, citado no sétimo episódio da terceira temporada ("The Guitarist Amplification") e sabe-se que ele já faleceu.

Sheldon também possui vários sintomas da chamada Síndrome de Asperger, como problemas de interação pessoal, o que explicaria sua deficiência em entender sarcasmo, os comentários ofensivos que ele realiza sem intenção, etc. São também características da Síndrome de Asperger: linguagem peculiar, rituais e comportamentos repetitivos, além de um comportamento socialmente impróprio em algumas situações. Também possui características de portadores de Transtorno Obsessivo-Compulsivo e hipocondria.

Sheldon possui uma maneira bastante peculiar de brincar. Geralmente, quando quer fazer alguma piada, usa a palavra "bazinga" para expressar sua ironia ou sarcasmo. Outra característica marcante na personalidade de Sheldon é que, diferentemente dos amigos, ele não dá tanta importância às relações sociais. Ele impõe uma regra de convivência que chama de "STRIKES"; cada vez que alguém faz algo que vai de encontro a suas regras, como Penny fez na segunda temporada ao tocar em sua comida, a pessoa comete um "STRIKE". Ao completar três "STRIKES", esta pessoa estará fora de seu grupo social por um ano ou até assistir a uma aula sua sobre as regras de convivência proferida por ele mesmo.

Em um episódio, Howard e Raj desconfiam que Sheldon é um robô, e em certos episodios seus amigos até tramam seu assassinato devido ao seu caráter arrogante e pomposo.

Os personagens de The Big Bang Theory acham também que Sheldon tem grande semelhança com Spock, o meio humano/meio vulcano, 1º oficial da Enterprise em Star Trek. Além de se parecerem fisicamente, ambos raciocinam com base na lógica. Um dos episódios mais emocionantes para Sheldon é quando ele ganha de presente de Penny: um guardanapo usado e autografado por Leonard Nimoy. No último episódio da 3ª Temporada, Sheldon conhece Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik), após Howard e Raj colocarem seu perfil em um site de relacionamentos. Amy tem uma personalidade muito parecida com a de Sheldon, sendo também muito inteligente e um pouco estranha. Eles passaram a ser namorados, mas não têm relações de afeto, por mais que Amy às vezes queira isso. Porém, no episódio quinze da sétima temporada ("The Locomotive Manipulation"), Sheldon esquece momentaneamente a sua fobia por germes ao beijar Amy diretamente nos lábios, e mais tarde comenta com Leonard que seus lábios tinham gosto de Bronwie da sobremesa.